(Symbolbild: Keystone)

Basel

Verfahren erschliesst neues Feld für Wirkstoffsuche

Forschenden der Universität Basel ist es gelungen, eine neue Substanz-Bibliothek für die Suche nach medizinischen Wirkstoffen zu erzeugen.

Makrocyclen sind Naturstoffe mit interessanten Eigenschaften: Sie können trotz ihrer Grösse durch die Zellmembran in Zellen eindringen und dort an krankheitsrelevante Proteine binden. In Blut und Zellflüssigkeit bleiben sie trotzdem in Lösung, können ihre Oberfläche je nach Umgebung also zwischen wasserabweisend und wasserlöslich wechseln. Mehrere Dutzend bioaktive Makrocyclen sind bereits als medizinische Wirkstoffe zugelassen. Allerdings stammen diese allesamt aus der Natur – neue, chemisch entwickelte makrocyclische Wirkstoffe gibt es bisher nicht.

Denn bisher tat sich die Chemie schwer damit, diese Art von Verbindungen im Labor zu synthetisieren. Für die Hochdurchsatz-Suche nach neuen Wirkstoff-Leitstrukturen fehlte es somit an grossen Makrocyclen-Bibliotheken.

Abhilfe schafft nun ein neues Verfahren von Forschenden um Dennis Gillingham von der Universität Basel. Wie sie im Fachblatt «Angewandte Chemie» berichten, gelang es ihnen, Makrozyklen in grosser Vielfalt zu erzeugen und eine Bibliothek mit mehr als einer Million verschiedener Moleküle aufzubauen.

Split-and-Pool-Prinzip

Die Synthese beruhe auf dem sogenannten Split-and-Pool-Prinzip, schrieb die Uni Basel in einer Mitteilung vom Dienstag. Bevor ein neuer Variationsbaustein eingefügt werde, teile man die gesamte Bibliothek auf verschiedene Reaktionsgefässe auf («split») und kopple sie dort mit je einem Baustein. Ausserdem kennzeichne man die neu entstandenen Moleküle mithilfe eine sogenannten «Barcodes», einer DNA-Sequenz, mit der sich jede Variante schlussendlich wieder eindeutig identifizieren lässt. Am Ende werde der Inhalt aller Reaktionsgefässe wieder vermischt («pool»).

Dieses Prinzip vereinfache das Wirkstoff-Screening deutlich, hiess es weiter. Denn alle 1,4 Millionen Verbindungen der Sammlung liessen sich in einem einzigen Experiment untersuchen. Bindet eines der entstandenen Moleküle an die Zielstruktur – beispielsweise ein krankheitsrelevantes Protein – hilft der DNA-«Barcode», den Treffer zurückzuverfolgen.

«Die jetzt zugängliche reichhaltige Bibliothek naturstoffähnlicher Verbindungen aus der Klasse der Makrocyclen sollte eine tiefergehende Untersuchung der Eigenschaften dieser aussergewöhnlichen Moleküle ermöglichen, die auf eine grössere Datenmenge gestützt ist», liess sich Gillingham zitieren. Dies könnte laut dem Forscher bis zur Untersuchung neuer medizinischer Anwendungen, Wirkprinzipien und Zielstrukturen gehen.

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